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藥物研發晶型問題研究

嘉峪檢測網        2019-06-26 09:50

藥物研發晶型問題研究

 

隨著藥物研發的深入,難溶性藥物在藥物研發中的比例在不斷的增大,晶型問題也日漸突出。由于不同晶型的藥物可能會影響其在體內的溶出、釋放,進而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性。因此,對于多晶型藥物,在研制成固體口服制劑時,對晶型問題進行研究,有利于我們選擇穩定可控的晶型用于臨床。

 

1.晶型現象

 

固體物質可以由晶態物質與非晶態物質組成。晶態物質是由于組成物質的分子、原子、離子在三維空間有序排列,具有周期性排列規律。非晶態物質是指分子、原子、離子在三維空間無序堆積而成。晶態物質又被稱為晶體,當晶體結構測定發現樣品分子中存在溶劑或水分子時,該樣品晶體存在多晶型現象的可能性就會增大,因為樣品分子容易與溶劑或水分子形成氫鍵,當被測樣品的分子與不同的溶劑分子結合時,將會形成不同晶型的物質。不含溶劑的晶體也可能由于分子的對稱排列規律的不同而存在多晶型現象。因此,晶型是化合物一個重要的理化性質,對于多晶型藥物,因晶體結構不同,某些理化性質(如熔點、溶解度、穩定性)可能不同;而且在不同條件下,同一化合物的各晶型之間可能會發生相互轉化。例如,文獻報道較多的抗結核藥物利福平存在四種晶型:包括I型、II型、SV型、及無定型四種。研究發現利福平的理化性質和生物利用度與其晶型關系密切;其中I型和II型為有效晶型,兩者溶解速率基本一致,但I型人體生物利用度方面優于II型。

 

2.原料藥晶型研究應注意的幾個方面

 

難溶性固體藥物,在作為固體口服制劑開發時,應對原料藥的晶型進行研究。因為同一化合物可能因其制備工藝的差異(如重結晶使用不同的溶劑或不同的結晶方法),而產生不同的晶型。化合物晶型的改變除由其本身性質決定外,還受其它一些因素的影響。例如,在不同溫度、光照、濕度的條件下,化合物的晶型會隨著失水或吸收水分而變化;不同的溶劑對化合物的晶型也會產生不同的影響。對于全新的藥物,首先應研究是否存在多晶型現象,考慮可能影響晶型的各種因素(溫度、重結晶溶劑及重結晶條件),設計不同的重結晶方案。選擇重結晶溶劑時應考慮常用的溶劑,選擇范圍應考慮極性溶劑、中等極性溶劑、非極性溶劑等單一溶劑系統;在單一溶劑系統的基礎上,還應使用混合溶劑和它們的不同配比來進行研究。同時還應研究溫度的變化對晶型的影響,通常根據樣品的特性,可以將重結晶實驗的溫度設計在低溫5℃和常溫20℃左右為宜。觀察不同溫度環境下樣品晶體外形的變化情況,獲得各種不同重結晶實驗條件下的晶型樣品。確定化合物是否存在多晶現象后,應進一步對各晶型的工藝的操作,保證制備工藝中結晶條件的穩定。并應采用該化合物目標晶型進行后續的藥理毒理及臨床試驗;如后期的藥理毒理及臨床試驗結果顯示所選晶型生物利用度不好,達不到有效治療濃度,還需要再進行進一步的晶型研究。如果開發研制已有國家標準藥品和國外已上市的藥品,研發者首先要對文獻進行充分的調研,取得有關多晶型方面的信息,通過比較自制品與已上市產品(或其文獻值)的理化性質(熔點、IR、DSC、粉末X射線衍射圖譜中的d與I/Io值),確保自制品晶型與被仿制品種晶型一致。如未能取得有關的參考資料,或不明確該產品的上市晶型及是否存在晶型的選擇性(即藥物在不同晶型時,理化性質和生物利用度上是否不同),一般可暫不考慮晶型問題;但應固定其制備工藝,保證自制品晶型穩定一致。不同藥物的晶型問題不同,研發者應有針對性的進行晶型的研究。對有多晶型現象而沒有晶型選擇性的藥物,一般不需要針對晶型進行質量研究。對于有多晶型現象且有晶型選擇性的藥物,應進行晶型方面的質量研究工作,并在質量標準中增加晶型鑒別或純度檢查項目。目前,晶型檢查主要有熔點、IR、DSC、粉末X射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等方法。對于不同藥物的不同晶型,其檢查方法的專屬性是不同的。例如某些藥物的不同晶型在熔點或IR上并無差別,需通過X-衍射試驗晶型比較;而有的化合物晶型只需從熔點就可判別。因此我們進行晶型質量研究時,首先要根據化合物的自身特點,選擇適宜的、具有專屬性的晶型檢查方法,并根據試驗結果制訂合理的限度控制有效晶型的含量或無效晶型的含量,保證批與批之間樣品晶型的一致性。對有晶型選擇性的藥物,在穩定性試驗中也應設置晶型考察指標,以全面反映樣品質量的變化情況,根據試驗結果確定適宜的貯存條件,確保晶型穩定。根據合成工藝和穩定性研究中對晶型的研究結果,在質量標準中制訂科學、可行的檢查項目,保證樣品質量。對仿制尚不明確上市晶型及晶型選擇性的藥物,如果自制品的臨床研究結果顯示治療不等效或生物不等效。在排除其他因素影響后應考慮是否晶型的影響,研發者返過來應對晶型進行研究,以保證自制品與上市品治療等效或生物等效。

 

3.制劑晶型研究應注意的幾個方面

 

在原料藥的晶型得以充分認識及進行了必要的控制后,還應考慮其在制劑加工過程中可能因制劑工藝及輔料而發生晶型改變的問題。因為從藥物原料到固體制劑成品,需要多步工藝過程,這些加工工藝都可能使藥物的晶型發生改變。例如:

(1)研究發現制劑工藝中粉碎過程可使藥物由晶型穩定型轉變為非晶型,或使亞穩定型變為穩定型或非晶型,這主要是由于機械作用引起溫度升高,使藥物晶型發生了改變。

(2)在固體制劑的制備過程中,制粒通常是必不可少的一步工藝過程,而水和含醇水溶液是最常用的粘合劑。用粘合劑進行制粒,常導致藥物的晶型發生轉變。

(3)工藝中的干燥過程也會對藥物晶型產生影響,這是由于多晶型藥物在高溫下也會發生晶型的轉變。從目前申報的研究資料中發現,研究單位對制劑工藝過程中晶型問題的研究較少,這主要是由于制劑中添加了大量的輔料,給識別藥物中的原料藥的晶型帶來了一定的困難。通常解決的方法是采用模擬制劑工藝過程,可以不加輔料或是按一定比例增加原料藥的量,制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品,再采用適當的方法對晶型進行研究。如果發現制劑過程中晶型發生了變化,應考慮采用其他適宜的方法制劑;避免在制劑過程中晶型發生變化而影響藥物在體內的溶出和吸收。總之,通過了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對多晶型藥物的影響,對有多晶型存在且不同晶型藥效差別較大的藥物,首先在處方和工藝篩選過程中必須研究和弄清各種因素對晶型可能的影響。考察工藝過程前后主藥的晶型變化情況,選擇與本品晶型適宜的工藝條件,制定相應的操作規范和檢測手段。同時在穩定性研究中也應對晶型進行考察,對長期留樣樣品進行前后對比試驗,根據晶型的變化情況,確定藥物合理的貯存條件及有效期。通過上面的工作最大限度地減少低效、無效晶型的產生;避免由于同一藥物不同晶型的特性溶出速率、溶解度存在差異,而影響生物利用度或治療的有效性,確保藥品使用的安全性和有效性。

 

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來源:嘉峪檢測網

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