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大黃配方顆粒質量分析及標準

嘉峪檢測網        2019-06-26 16:56

摘要

目的:比較目前市場上不同廠家的大黃配方顆粒企業標準和全檢結果,對質量差異進行分析,并對質量標準和市場監管提出建議。

方法:對比各企業間大黃配方顆粒質量標準的差異,采用企業標準,對9家企業109批大黃及炮制品配方顆粒進行全檢。

結果與結論:各企業大黃配方顆粒批間質量穩定,但不同企業間質量差異較大;建議在全國范圍內,統一中藥配方顆粒質量標準,加強監管。

 

大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃Rheum tanguticum Maxim. Ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根和根莖。藥用歷史悠久,始載于《神農本草經》,列為下品,具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃等功效。《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2015年版一部收載的飲片有大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭,酒大黃善清上焦血分熱毒,熟大黃瀉下力緩、瀉火解毒,大黃炭涼血化瘀止血。大黃配方顆粒已有試點生產企業生產及在臨床使用。但是,目前各企業間大黃配方顆粒是否穩定可靠、質量可控,值得探索。

 

1 中藥配方顆粒政策法規沿革

 

根據《藥品管理法》的有關規定,中藥配方顆粒從2001年12月1日起納入中藥飲片管理范疇,實行批準文號管理。2001年7月,原國家藥品監督管理局發布《中藥配方顆粒管理暫行規定》,同時頒布中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求[1]。

 

2001-2003年,原國家藥品監督管理局先后批準了江陰天江藥業有限公司、廣東一方制藥有限公司、四川新綠色藥業科技發展股份有限公司、深圳三九醫藥集團以及北京康仁堂藥業有限公司、培力(南寧)藥業有限公司6家企業為中藥配方顆粒試點生產企業,并要求上述企業生產的中藥配方顆粒在醫療機構使用時,必須經醫療機構所在地省級食品藥品監督管理部門備案。

 

2013年6月,原國家藥品監督管理總局通知指出中藥配方顆粒仍處于科研試點研究,各省級食品藥品監督管理部門不得以任何名義自行批準中藥配方顆粒生產[2]。2015年12月,原國家食品藥品監督管理總局起草了《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》,表示配方顆粒的試點限制將被放開,中藥生產企業只需經過所在地的省級食藥監部門批準,并在企業的藥品生產許可證生產范圍內增加中藥配方顆粒,再按照《中藥配方顆粒備案管理實施細則》的要求,向所在地省級食藥監部門提交備案資料后即可生產。這意味著中藥配方顆粒的生產將放開,不僅限于上述6家企業[3]。2016年2月,國務院印發《中醫藥發展戰略規劃綱要2016-2030年》,指出要健全完善中藥配方顆粒的標準制定與質量管理[4]。

 

從近20年中藥配方顆粒的政策發展來看,國家鼓勵中藥配方顆粒的發展,試點生產企業和試點使用醫院的推行,為中藥配方顆粒臨床安全評價及生產質量控制的研究提供了更多的數據和思路。隨著生產企業和使用醫院的放開,安全有效、穩定可靠的標準體系的建立與質量管理非常關鍵。

 

2 大黃配方顆粒研究進展

 

目前,大黃配方顆粒主要從篩選原料藥、制備工藝、質量評價方法等方面進行研究。篩選大黃配方顆粒的原料藥,可依照《中國藥典》規定,對不同產地及品種的大黃進行測定和比較,選擇指標含量均較高、產量大、質量穩定可控的大黃作為大黃配方顆粒的原料藥[5];制備工藝研究發現,超細粉碎工藝在保留大黃結合蒽醌類成分方面優于醇滲漉工藝[6];最佳的干燥方法是噴霧干燥,控制一定噴霧條件對蒽醌類成分破壞最小[7];質量評價方法,有薄層色譜法、高效液相色譜法與指紋圖譜相結合的質量評價方法[8];研究大黃配方顆粒原料藥(飲片)入選標準,確保成品的質量穩定、有效、安全和可控,建立較系統完善的大黃配方顆粒成品質量標準,為國家有關部門制定配方顆粒的質量標準提供科學的參照[9]。

 

質量評價方法有以下一些研究,采用紫外分光光度法對大黃配方顆粒中的總蒽醌進行含量測定;采用高效液相色譜法測定大黃配方顆粒中大黃酸、大黃素、大黃酚的含量[10];建立大黃配方顆粒中蒽醌成分為特征的HPLC指紋圖譜,標示出大黃配方顆粒8個共有的蒽醌成分色譜峰,確認4個已知峰為蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素和大黃酚;建立大黃配方顆粒的UHPLC指紋圖譜,確定了17個共有峰;建立大黃與酒大黃配方顆粒的紅外光譜快速鑒別方法,可對中藥炮制品配方顆粒在不具備飲片形態的情況下進行真偽鑒別[11-13]。

 

大黃配方顆粒藥理等效性研究發現,大黃顆粒藥理等效性>大黃超微粉劑(超微粉)>大黃細粉劑(細粉)>大黃標準煎劑(煎劑);大黃配方顆粒藥效等效性與飲片作用無顯著性差異,大黃配方顆粒毒性與飲片無差異[14-15]。

 

3 大黃配方顆粒的企業標準對比及樣品測定結果比較

 

與大黃品種相關的配方顆粒有大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭配方顆粒,對比了江陰天江藥業有限公司、廣東一方制藥有限公司、四川新綠色藥業科技發展股份有限公司、深圳三九醫藥集團、北京康仁堂藥業有限公司、培力(南寧)藥業有限公司、江西百神藥業股份有限公司、神威藥業集團有限公司、浙江景岳堂藥業有限公司9家企業的大黃配方顆粒質量標準,發現質量標準存在很大差異。按照中藥配方顆粒質量標準格式的技術要求[2],分項目對比不同企業標準之間差異,并結合樣品測定結果對不同企業間大黃配方顆粒質量進行比較。按照國家評價性抽驗計劃要求,各省市藥監局共抽檢109批大黃配方顆粒(其中有酒大黃配方顆粒2批,熟大黃配方顆粒1批),樣品來自以上9家企業。按照各企業大黃配方顆粒質量標準對109批樣品進行了測定,全部合格,但仍可發現很多問題。

 

3.1 名稱、來源、炮制、制法、性狀項對比

根據中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求規定,配方顆粒所用飲片應進行嚴格的品種鑒定,【來源】項應包含植物的科名、中文名、拉丁學名和藥用部位及制成品。原料需采用《中國藥典》現行版一部大黃項下的炮制方法炮制,【炮制】項不要求提供炮制方法,但需說明采用何種標準。【制法】項,應寫明制備工藝的過程(包括輔料種類等),列出關鍵的技術參數,明確投料量和成品制成量(成品以1000 g計)。并附工藝流程圖[1]。

 

《中國藥典》2015年版一部大黃項下規定,大黃的來源為掌葉大黃、唐古特大黃和藥用大黃,9家企業質量標準中大黃藥材的來源均符合要求。有4家企業標準中沒有【炮制】項,而【制法】項,有3家企業標準中列出。9家企業的標準中【性狀】項對顏色和氣味描述稍有差異,對味道描述相同;樣品檢測中發現,各企業間產品的性狀稍有不同,為黃棕色至棕褐色。

 

3.2 鑒別項對比

《中國藥典》2015年版一部大黃【鑒別】項,以大黃對照藥材、大黃酸對照品為對照,薄層色譜法分離鑒別5種游離蒽醌,分別是蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。9家企業的大黃系列配方顆粒標準中,除了1家企業的熟大黃未設薄層鑒別項,其余所有標準均有相關項目,雖然方法稍有不同,但以5種游離蒽醌為鑒別指標。本次檢測的109批大黃配方顆粒,薄層鑒別項均符合規定,均可檢出5種游離蒽醌的熒光斑點,且置于氨蒸氣中熏后,斑點變為紅色。

 

3.3 檢查項對比

正品大黃中不含土大黃苷,土大黃苷檢查項可以作為摻偽投料檢查方法。《中國藥典》2015年版一部大黃項下也收載此項,因此,有必要將土大黃苷檢查項列入大黃系列配方顆粒質量標準。通過對比發現,2家企業的標準中未設此項。樣品檢測發現,109批大黃配方顆粒均未檢出土大黃苷。各企業標準中,土大黃苷檢查采用的方法不同,薄層板或展開方法均有差異,在檢驗時,有的樣品中斑點顏色與土大黃苷接近,較難判斷;但用《中國藥典》方法復檢,結果未檢出。因此,建議方法統一為《中國藥典》2015年版一部大黃項下土大黃苷檢查方法。

 

配方顆粒應符合《中國藥典》2015年版顆粒劑通則項下有關的各項規定;對比發現,一家企業無【溶化性】項;另一家企業雖有【粒度】項,但粒度要求和藥典稍有差異。

 

3.4 浸出物項對比

在收集的9個企業標準中,有6個標準收載了浸出物測定項。測定結果發現,6家企業浸出物測定高低排序與含量測定結果排序相一致,含量測定結果相對高的企業,浸出物測定結果也高,因此,浸出物數據可以體現大黃配方顆粒的質量優劣,建議各企業標準收載【浸出物】項。

 

3.5 含量測定項與規格項對比

【含量測定】項與【規格】項對比見表 1。

大黃配方顆粒質量分析及標準

表 1 不同企業大黃配方顆粒【含量測定】與【規格】項對比

 

在對比各企業【含量測定】項時發現,各企業每1 g配方顆粒相當的飲片量不同(當量不同),所以單純對比含量值,則沒有可比性。因此,【含量測定】項和【規格】項放在一起,比較大黃配方顆粒中總蒽醌含量更有意義。企業六的大黃配方顆粒無【含量測定】項。

 

《中國藥典》2015年版含量測定包含總蒽醌和游離蒽醌兩部分,縱觀各企業標準中的含量測定方法,供試品溶液制備時,均有酸解的過程,因此,實際測定的是以5種游離蒽醌計算的總蒽醌含量。

 

大黃配方顆粒標準中【含量測定】項大部分格式為本品按干燥品計算,含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚的總量不得少于百分之多少(或1 g配方顆粒含5種游離蒽醌總量不少于幾毫克)。按【規格】項,將【含量測定】項中1 g配方顆粒總蒽醌的含量換算成1 g飲片總蒽醌的含量進行比較。從表格2可以看出,同一種配方顆粒各企業間含量限度差異大。

 

按《中國藥典》大黃飲片標準中總蒽醌的限度計算大黃配方顆粒中總蒽醌限度轉移率為3.2%~28%。

 

大黃配方顆粒質量分析及標準

表 2 大黃配方顆粒中5種游離蒽醌總量限度

 

本次檢測的109批樣品,對86批樣品進行了含量測定,將含量測定結果轉換為每1 g飲片含總蒽醌量(mg)進行比較。各企業不同批次產品之間含量值差異很小,質量比較穩定,但不同企業間含量測定值差異比較大。

 

對比各廠家所有樣品含量測定平均值,對各廠家之間含量測定值進行比較。總蒽醌含量最高的廠家,含量為7.42 mg/g飲片;含量最低的廠家,為1.26 mg/g飲片。

 

3.6 功能與主治、用法與用量、注意、貯藏、有效期項對比

根據中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求規定,大黃系列配方顆粒標準中,【功能與主治】項、【注意】項應與《中國藥典》現行版一部一致。【用法與用量】項供配方用,遵醫囑。【貯藏】項根據各品種的情況酌定。【有效期】項根據穩定性試驗確定[1]。9家企業中,2家企業缺少【功能與主治】項、【用法與用量】項和【注意】項。

 

4 大黃配方顆粒質量標準及監管建議

 

建議大黃配方顆粒的質量標準中應有如下項目設置:【名稱】項、【來源】項、【炮制】項、【制法】項、【性狀】項、【鑒別】項、【檢查】項(土大黃苷、符合顆粒劑項下有關規定)、【含量測定】項、【規格】項、【功能與主治】項、【注意】項、【用法與用量】項、【貯藏】項和【有效期】項。

 

目前市場上流通的大黃配方顆粒,都符合企業的質量標準,企業內各批次之間質量比較穩定,各企業大黃配方顆粒沒有采用摻偽大黃藥材入藥;但是,從各企業間大黃配方顆粒對比來看,相差比較大,包括包裝差異、當量差異(每1 g配方顆粒相當于的飲片量差異)、有效成分含量差異、工藝制備差異、標準差異等,等量飲片制成的大黃配方顆粒,各企業間有效成分高低不一。

 

整體而言,目前市場上大黃配方顆粒質量尚可,但存在一些問題,提出以下建議:首先,要控制大黃配方顆粒的質量,入藥的大黃飲片質量要可靠,加強源頭監管,確保大黃飲片質量,保證批次之間的質量均一。其次,應統一大黃配方顆粒的生產工藝,對水煎提比例、濃縮干燥制粒方法、輔料添加種類和用量進行統一,從而對當量進行統一,方便臨床開具處方。最后,要統一大黃配方顆粒質量標準。建議以《中國藥典》大黃藥材標準為對照,參考配方顆粒質量標準制定的技術要求,在全國范圍內,統一建立大黃配方顆粒質量標準,使得市場上的大黃配方顆粒質量均一、安全可靠、劑量可控。

 

從大黃配方顆粒這一個品種的質量研究可以部分反映其他品種中藥配方顆粒的質量情況。建議監管部門加大對中藥配方顆粒的抽驗監督,評估市場上中藥配方顆粒質量狀況,建立中藥配方顆粒統一質量標準,使配方顆粒真正做到質量可靠、安全可控,促進中藥現代化和國際化的發展。

 

參考文獻

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[2] 國家食品藥品監督管理總局辦公廳.食藥監辦藥化管[2013]28號關于嚴格中藥飲片炮制規范及中藥配方顆粒試點研究管理等有關事宜的通知[S]. 2013.

[3] 國家食品藥品監督管理總局.關于征求《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》意見的公告2015年第283號[S]. 2015.

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