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《無源醫療器械原材料變化評價指南(征求意見稿)》發布

嘉峪檢測網        2019-06-27 19:13

今日,器審中心發布通知,根據國家藥品監督管理局2019年度醫療器械注冊技術指導原則制修訂計劃的有關要求,器審中心組織起草了《無源醫療器械原材料變化評價指南》,經文獻調研、企業調研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿(附件1),即日起在網上公開征求意見。

如有意見或建議,請填寫反饋意見表(附件2),并于2019年7月26日前將該表發至我中心聯系人電子郵箱。

聯系人:葉成紅 劉文博 張家振

電話:010-86452846 86452675 86452803

email:[email protected][email protected][email protected]

 

無源醫療器械產品原材料變化評價指南

 

醫療器械產品獲批上市后,持證人為進一步提高產品質量,常需要對產品的生產設備、原材料、生產工藝、檢驗方法、質量控制標準等進行改變。持證人建立有效的變更控制程序是確保生產管理體系持續改進以實現生產高質量產品的關鍵,也是醫療器械質量管理體系中的重要環節。根據質量管理體系要求,持證人應對變化對最終醫療器械產品可能帶來的影響進行充分評估,并實施有效的變更控制,以將變化引起的風險降低至可接受范圍。

 

一般來說,變更控制程序包括變更的發起、分析、評審、驗證、確認、審批、實施等環節,其中,根據不同變化內容進行分析、驗證和確認是企業應著重完成工作,對需進行審評審批的變更事項,這也是技術審評環節的重點關注。

 

由于原材料是醫療器械產品實現其預期功能的重要載體,也是其安全性和有效性的重要保障,使得醫療器械原材料的變更控制在各項變更事項中顯得尤為重要。

 

本指南旨在給出系統的、具有指導意義的無源醫療器械產品原材料變化進行風險分析的指南性文件,用于指導持證人規范相關產品的研究開發、注冊申報及質量控制,同時也用于指導監管部門對相關原材料變更引起的變更申請的注冊審評。

 

本指南系對無源醫療器械產品原材料變化的一般評價流程,并結合相關示例進行概述,持證人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化,還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用,若不適用,需詳細闡述其理由及相應的科學依據。

 

本指南是對持證人和審查人員的指導性文件,不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指南。

本指南是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指南相關內容也將進行適當的調整。

 

一、適用范圍

 

本指南僅針對無源醫療器械產品原材料變化的要求,不適用于無源醫療器械產品的適用范圍、規格型號等非原材料改變的其他變更,也不適用于有源醫療器械及診斷試劑產品。

 

其他因生產工藝的改變而帶來最終產品的生物相容性和物理特性等的改變,也可以參考本指南執行,比如對金屬骨科材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。

 

本指南不對因材料變更而導致的注冊形式以及是否需要進行注冊審批進行界定,企業應參考《醫療器械注冊管理辦法》《醫療器械注冊單元劃分指導原則》等相關法規及指南要求并根據企業產品變化情形進行判定。

 

由于不同產品的風險差異及篇幅所限,本指南亦不可能將所有產品的所有材料變化的事項進行窮舉,僅對因材料變化而應進行的評價思路進行闡述,希望通過對不同變更事項進行分析,幫助持證人更好地做好相關分析及驗證工作。對未列舉到的材料變化情形,持證人可按照評價流程圖要求參考相關示例并根據企業產品特點參考執行。

 

二、基本原則

 

持證人在醫療器械原材料變化時應嚴格遵循企業設計開發及變更控制要求。變更控制應符合質量管理體系中風險管理程序要求,特別是風險分析、風險評價、風險控制以及再評價等,針對風險控制措施,應制定有效的風險控制方案并對方案的有效性進行驗證分析(其中包括確認活動)。在采取風險控制措施后,對于任何剩余風險,都應使用風險管理計劃中規定的準則進行評價,如果剩余風險使用這些準則判斷為不可接受,則應采取進一步的風險控制措施或進行風險受益分析。

 

變更控制還應充分考慮醫療器械安全有效基本要求清單中的基本要求。清單以基本要求、采用的方法、客觀證據三個方面,企業應對照清單,考慮變更是否對基本要求造成影響,適當時應通過一定的方法證明其不會帶來新的風險。

 

實驗室研究、生物學相容性評價或臨床評價等均是評價并驗證風險控制措施有效性的手段。持證人宜盡可能的通過前期研究(如實驗室研究等)對已識別風險所實施控制措施的有效性進行驗證,只有在實驗室研究不足時,才考慮通過動物實驗開展進一步驗證,必要時還應進行臨床評價,對于動物實驗研究和臨床評價的決策可參考相關指南規定。

 

三、變更決策評估路徑

 

需要明確的是醫療器械的種類多樣,所用材料也各有不同,即便是同一種原材料的改變,其在同一器械中發揮的作用不同,當材料改變時對產品的風險影響也各不相同,需要進行評估的方法也會有所差異。因此,想通過一個通用的路徑評估所有材料改變帶來的風險是不大現實的,但可以通過某些相似的方法進行簡化。本指南即對常用的路徑進行了描述。

 

評價的基本原則要基于風險管理的要求進行,即首先根據醫療器械自身的特性和預期用途,并對照醫療器械安全有效基本要求清單識別所有變更可能帶來的危害或風險事件,然后對每種風險進行評價,生物學相容性危害、無菌(如適用)、生物安全性危害、有效期的改變等均是可能帶來的風險,應針對不同的風險進行不同的驗證和評估,比如通過實驗或文獻資料的搜集論證等,必要時還應通過動物實驗甚至臨床評價進行論證。當風險被評價不能接受的時候則應制定措施降低或控制風險,甚至拒絕變更。需要說明的是,當完成變更后還要繼續重復評價危害或損害的風險,不斷重復進行這種評價以及必要的控制,以確保產品的安全、有效。

 

一般來說,常見的因材料變更帶來的可能風險包括生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期及包裝等危害,同時不同產品有很多專有的要求和可能的風險,此處不對每種產品特有的性能進行闡述,統一以實驗室研究代替,具體評價項目企業可參考相關行業標準、指導原則及產品的設計開發文件等資料。其他非生物學評價、動物實驗的研究也統一在實驗室研究部分進行闡述,比如有效期和包裝材料、滅菌/消毒效果及殘留、生物安全性等。

 

3.1 判斷材料變化形式

首先,對于原材料的變化可參考附錄1決策路徑進行評估,持證人應首先判斷產品原材料是否發生變化,值得注意的是醫療器械生產企業有義務獲得原材料變化的具體內容,但當某些情況下不能獲得原材組分信息時,可通過相關標準及文獻或者適當的化學分析提供進一步的證據,化學分析的過程、方法及要求等可參考GB/T 16886系列標準及相關指南。對于化學分析,不僅需要判斷主體材料是否發生改變,還應通過適當的可瀝濾物研究評價材料是否發生了改變。

 

3.2 生物學評價

應分析變化材料是否與人體組織或體液發生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關聯路徑(如液體或氣體)接觸人體組織或人體成分,那么這種材料應被認為與人體間接接觸,例如,用于藥液輸注的導管、用于呼吸麻醉用的管路等。

 

盡管大多數植入物材料與患者接觸,也存在例外情況。例如,某些植入式產品會與人體組織或體液直接接觸,但植入物內部的某些組件由于被密封不與患者接觸,那么這類材料的改變可被認為不與人體接觸。

 

評估該變化是否引發任何新的生物相容性風險。持證人應對任何可能與患者或用戶接觸的材料進行風險評估(包括器械毒理學和理化特征的評估)以決定是否存在任何新的生物相容性問題。例如,當在材料中加入新的化學成分,而已有文獻將該成分記錄為存在潛在遺傳毒性時,則需要對該成分進行遺傳毒性分析。具體可參考GB/T 16886.1醫療器械的生物學評估-第1部分:風險管理過程中的評估和試驗中的相關生物相容性的風險評估要求。

 

如果由在醫療器械生物學評價方面具有長期實踐經驗的人員審核化學成分或物理特征差異并判定變更程度微小,不足以引起與生物相容性相關的新問題,那么對新增生物相容性的顧慮可以排除。

 

在進行生物學評價風險消除判斷過程中,持證人應判斷是否使用了與類似已上市器械相同的材料。如果持證人使用的材料與獲得批準的類似器械相同,并且,該器械不存在上市后引發生物相容性問題的證據,那么持證人可以認為原材料改變帶來的生物學評價的風險已進行了控制。

 

 值得注意的是,前述與已獲批類似器械相同指的是應具有相同的配方或化學成分,并且,應經歷相同工藝,包括滅菌(即:應與其擁有最終器械的材料進行比較,而不是在原料之間進行比較)。此外,變更器械或組件的尺寸和幾何構型、聚合物固化時間及新材料的使用量等也應屬于評價的因素。

 

還應注意的是,與之前獲批的器械相比較時,還應從接觸時間及接觸方式角度考慮,通過充分的化學表征及毒理學評價獲得其與已進行評價的材料具有等同性,或具有更低的風險。例如,如果持證人打算在短期接觸器械中使用新材料,并且持證人在延長接觸的獲批器械中使用了相同材料,那么可以認為風險更低。如果改變后的器械預期具有更危險的接觸類型(例如,粘膜接觸比完整皮膚接觸更加危險,并且,血液接觸比組織/骨骼接觸更加危險)或更長的接觸持續時間,那么持證人對該問題的答案應是否,如預期可植入時間超過30天,但比對產品雖然采用了相同的材料、工藝等,但原獲批產品批準使用時間僅為不超過24小時,則不能認為新產品與獲批產品相比具有相同的生物學風險。

 

另外,持證人不應將其變更材料與其他持證人合法銷售器械的材料進行比較,除非已確認其他持證人合法銷售器械的準確配方和加工信息。

 

特別需要指出的是,對部分產品的部分材料改變,除前述非臨床評價要求外,還需要進行動物實驗研究,具體可參考《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分:決策原則》要求。

 

3.3 實驗室研究

材料變化除通過生物學評價消除其可能的生物相容性危害之外,還應對照產品安全有效性清單要求及設計開發時產品輸入要求,評估對產品性能、滅菌、有效期、可瀝濾物等的影響。

 

首先,持證人應考慮原材料改變是否通過影響其強度、硬度等來影響器械相關組件或最終產品的性能,比如力學性能、耐壓性能、使用性能等。

 

其次,還應考慮設計開發階段的其他相關性能,如有效期、可瀝濾物影響等,比如某些管路類產品由聚氯乙烯變更為聚氨酯,鑒于不同材料的老化性能有所不同,應對此類變更后產品的有效期影響進行評估驗證。

 

不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響,材料組分或者牌號的改變時也應考慮,比如不同牌號的PVC中的增塑劑含量有所不同,體現在最終醫療器械成品的增塑劑殘留也有所不同,因此,改變牌號或材料的組分還應考慮可瀝濾物的影響。

 

第三,還應對照安全有效性清單,核對除前述風險之外的其他風險,比如包裝驗證、滅菌驗證等均應在考慮范圍之內。

 

在進行性能影響評估過程中,可考慮使用既往研究數據。比如,有證據表明變更后選用材料能支持其在更復雜環境下使用的研究數據,則部分研究數據可以申請豁免。比如某些管路類產品變更了原材料牌號,且有其他產品使用新牌號的產品有效期已進行驗證,滅菌方法、加工方式均無改變情況下,可以申請豁免部分研究性試驗。

 

3.4 風險評價及控制

 

當實驗室研究和生物學評價結束后,應評價其風險是否均被驗證。某些材料的改變可能產生臨床的不利影響,這種影響又無法通過前述試驗或者評價進行充分論述時,則應考慮進行適當的臨床評價。

 

如果材料變更后產品仍屬于豁免臨床試驗目錄產品,則可以不進行臨床試驗驗證,但持證人應進行充分的論證,其與豁免目錄一致,也與已上市產品完全相同。

 

如材料變更后產品不在豁免目錄,則應考慮其是否和已獲準上市產品在基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能要求、安全性評價等方便面基本相同,或者差異性不對產品的安全有效性產生不利影響。具體可參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》規定。

 

如上述評價路徑均無法充分驗證因材料變更所帶來的風險,則還應進行臨床實驗驗證。

 

需要說明的是,當臨床評價仍然認為存在風險時,應根據YY0316 醫療器械風險管理對醫療器械的應用等標準要求繼續通過風險控制措施、風險受益分析等手段進行評價,直至拒絕變化或降低風險至可接受水平。

 

四、變更舉例

 

醫療器械種類繁多,按照其與人體接觸時間的不同,可分為短期(<24小時)、長期(>24小時<30天)及永久接觸(>30天)類產品,按照其是否植入人體,可分為植入物和非植入物產品。所用材料更是多種多樣,按照器械所用材料種類可分為高分子材料、金屬材料、生物活性材料等,高分子材料又包括聚氯乙烯、聚氨酯、苯乙烯類熱塑性彈性體等,金屬材料包括不銹鋼、鈦合金等,甚至相同名稱的材料其組分也可能各有不同,比如聚氯乙烯材料,一般由聚氯乙烯聚合物和一定比例的添加劑組成,常見的添加劑包括增塑劑、抗氧化劑、穩定劑等。同是聚氯乙烯材料,其組成組分及含量可能完全不同。

 

一方面,相同類型的原材料(如聚氯乙烯、聚氨酯等)可能包含不同的組成,不同的組成等均可對材料甚至對最終醫療器械產品產生不同程度的影響。如改變聚氯乙烯聚合物合成方式及分子量、添加劑組成和比例都會對最終聚氯乙烯材料的性能產生影響,進而對最終醫療器械產品的物理化學性能和生物安全性產生風險。

 

另一方面,醫療器械產品通常包括多種組件,且每種組件的材料一般均有所不同。所以不同組件的不同材料的變更對產品的安全性、有效性產生的影響也有所差異,審評時的關注點也各有不同。

 

一般來說,產品原材料發生改變一般包括以下幾種情形:一是材料類型的改變,如輸液管路材料由聚氯乙烯變成聚氨酯,透析器外殼由聚碳酸酯變成聚丙烯等;二是材料組分和/或配比發生改變,如聚氯乙烯中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變,雖然材料類型仍為聚氯乙烯,但材料的性能已經完全不同;三是材料的加工方式的改變,比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質酸鈉的提取方式等的改變;四是其他類型的改變,包括原材料供應商、牌號等的改變,這些改變可能還涉及前述改變類型。

 

所以,在進行因材料變化引起的風險評估過程中,持證人應根據原材料變化的具體情形、材料在醫療器械中發揮的作用以及醫療器械產品預期用途等風險因素進行綜合分析評判,合理利用各種手段進行風險評估,最大限度降低變化帶來的可能風險。

 

(一)原材料類型的改變

一般來說,原材料類型的改變需要考慮原材料在器械中的應用,如果屬于器械的主要部件用材料,其風險除了對器械本身性能影響之外,還應考慮器械的臨床應用是否會產生風險,而對于次要或者不與人體發生接觸的組件材料發生改變時,一般不需要臨床評價,但某些產品或某些變化情形例外。具體示例如下:

 

1.中空纖維血液透析器

中空纖維透析器一般由外殼、透析膜、封裝膠、端蓋、密封圈等組成,用于腎衰竭患者的血液透析治療。

由于中空纖維膜是透析器產品發揮作用的基本載體,且與人體循環血液發生直接接觸,因此如果膜材料發生改變,按照附錄中評價流程,則需要進行生物學評價以確保不會產生生物學危害。除此之外,由于新材料的使用,其對產品的物理、化學和生物學性能均產生影響,還應進行其他實驗室研究,特別是對產品有效期、包裝完整性、可瀝濾物等都需要重新評估。但充分的實驗室研究和生物學評價并不足以消除其所有潛在的風險,比如,由于該類產品與循環血液接觸,材料與血液的相互影響以及臨床性能無法通過實驗室研究及生物學評價完全驗證,因此還需要通過臨床評價的方式評價其安全有效性。需要說明的是,膜材料的改變應進行首次注冊申報。

但如果是透析器外殼材料的改變,由于其本身不與人體組織或血液直接接觸,其材料的改變不會對透析器最主要性能清除及濾過性能產生實質性影響,因此可以通過常規的實驗室研究完成,不需要通過臨床評價的方式評價其新增風險。

 

2. 面部植入材料

整形用面部假體由膨體聚四氟乙烯變更為硅橡膠,屬于醫療器械主體材料類型發生變更。兩類材料制備的面部植入體在理化性能方面存在較大差異,例如ePTFE材料屬于高分子樹脂,表面有微孔,具有高強度耐腐蝕等優點,硅橡膠材料屬于彈性體,存在較好的彈性,表面往往較光滑。鑒于兩者化學組成、生產工藝、高分子結構完全不同,此種變化情況,申請人應提交產品理化性能的研究資料,包括生物學評價資料。考慮到整形用面部假體材料的變化對與填充整形效果、局部植入異物反應等安全性指標存在較大影響,還需要進行規范的臨床評價。

 

3 球囊擴張導管

球囊擴張導管外管材料由聚氨酯變更為聚醚嵌段聚酰胺,應開展實驗室研究評價產品性能的變化情況,重點關注模擬使用、推送性能、抗扭轉性、追蹤性能及化學性能,另外應重新開展生物學評價。鑒于該類產品已列入《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》,在臨床評價時應重點關注變化前后產品性能的對比分析數據,分析變化情況對產品安全性有效性是否造成不利影響。

 

4. 椎間融合器

椎間融合器作為骨科植入性醫療器械,是實現脊柱相鄰椎間隙融合的永久植入物,其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。

由于融合器是屬于與人體骨/組織發生直接接觸的產品,如材料類型發生改變,如鈦制椎間融合器變為PEEK椎間融合器,按照附錄中評價流程,需要進行生物學評價。除此之外,由于新材料的使用,其對產品的力學和生物學性能均產生影響,還應進行其他實驗室研究,如:沉陷試驗、動靜態壓縮、剪切試驗等。但充分的實驗室研究和生物學評價并不足以證明其有效性,比如,由于新材料選用,產品設計的變化,融合器植入后的椎體間骨融合效果無法通過實驗室研究及生物學評價完全驗證,因此還需要通過臨床驗證的方式評價其安全有效性。

 

5.骨科手術工具手柄

聚縮醛變成膠木手柄,在滿足使用和反復滅菌要求的情況下,可以不進行臨床評價。

 

(二)材料組分/配比發生變化

鑒于高分子材料的復雜性,雖然有些材料名稱未發生變化,但其組分或者配比已發生改變,比如聚氯乙烯材料中所用的添加劑的改變等。根據變化發生的部位也可分為主要組件材料的改變和次要組件材料的改變,參考附錄中的路徑基本與前述材料特征的改變相似。

 

1.一次性使用輸液器

一次性使用靜脈輸液器一般包括靜脈針或注射針、針頭護帽、輸液管路、藥液過濾器、流速調節器、滴壺、瓶塞穿刺器、空氣過濾器等組成,用于靜脈輸液。因輸液管路為輸液器的主要組件,且其與藥液直接接觸,屬于產品風險點,審評時屬于重點關注。

聚氯乙烯材料一般包括聚氯乙烯聚合物、增塑劑、抗氧化劑、穩定劑等成分組成,且增塑劑比例一般占比30%以上,當該類產品的增塑劑發生改變時,需要根據產品風險特點而定。比如由于輸液器中的聚氯乙烯管路和藥液直接接觸,且管路屬于產品的主要部件,因此當管路中聚氯乙烯材料增塑劑發生改變時一般建議企業采用首次注冊的形式申請,評估的流程與前述相似,值得指出的是,由于絕大部分輸液器產品均屬于豁免臨床試驗的產品,因此,即便是管路中材料的組分含量的改變,一般也不需要進行臨床驗證。

如果是輸液器中聚氯乙烯滴斗材料中增塑劑改變的話,由于滴斗占輸液器比重較小,對產品的風險相對可控,一般關注產品性能(包括理化、生物學評價)、有效期、增塑劑等。

 

2.可吸收縫合線

可吸收縫線主要包括羊腸線和合成纖維線兩大類,用于手術期間的組織縫合。其中合成纖維線材料品種較多,如PLGA、PDS等。

以PLGA縫合線為例,PLGA也就是乙交酯丙交酯共聚物,可通過調整乙交酯丙交酯的比例,獲得不同降解性能和力學性能的縫合線。如果企業調整了其中PLA和PGA的比例,則會導致縫線降解性能、力學性能等材料學特征的不同,該性能的差異除了進行實驗室研究外,還應進行充分生物學評價以及動物實驗研究,同時,由于變更配方后的材料性能差異,導致其臨床使用部位及其安全有效性的不同,還應進行臨床評價,驗證其是否滿足臨床安全有效性的要求。

 

2. 角膜接觸鏡護理液

角膜接觸鏡護理液包括氯化鈉、磷酸鹽等成分,若申請人將護理液中各成分的比例進行調整,屬于醫療器械主體材料的組分/配比發生變化。建議開展PH、滲透壓、黏度等理化性能的測試,同時驗證與鏡片的物理相容性、產品穩定性及清潔率等可能影響的產品功能。鑒于組分/配比的變化對產品功能可能造成影響,開展臨床評價時應重點評價申報產品與市售產品在功能方面的差異,進一步分析變化情況對產品臨床應用時安全性有效性是否帶來不利影響。

 

3.彩色角膜接觸鏡

彩色角膜接觸鏡用于矯正近視并改變虹膜顏色,產品分為不同種顏色的鏡片,相互之間涉及染料成分及配比的不同。若角膜接觸鏡中使用的染料成分/配比發生改變,應提供新增染料的安全性數據,包括該染料在醫療器械方面的臨床使用史、接觸鏡萃取試驗等,對于萃取率限量要求進行重新驗證,另外考慮重新進行生物學評價及褪色試驗等研究。若上述臨床前研究資料充分,可不需要通過臨床評價進一步收集產品安全性及有效性證據。

 

4.人工關節用丙烯酸骨水泥

該類產品由一般由粉體與液體兩部分組成,粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構成的聚合物粉體、引發劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯或者硫酸鋇、抗生素、著色劑等;液體中含有甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體、活化劑N,N-二甲基對甲苯胺、阻聚劑對苯二酚、著色劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比改變,產品性能及工作特性也會產生相應改變,這種改變僅通過體外試驗研究、臺架試驗、生物學評價等無法評估其風險或驗證其與改變前的產品等同,這種情況下有必要通過臨床評價驗證其關節固位的有效性。

 

(三)材料的加工方法的改變

醫療器械所用原材料主要包括高分子和金屬材料兩大類,以高分子材料為例,其合成路線一般包括聚合、造粒等過程,根據聚合的方式不同又可分為加聚反應和縮聚反應兩大類,不同聚合方式、引發物的不同等均對聚合物的聚合度等產生影響,進而造成高分子塑料的性能差異。

在最終醫療器械持證人獲知原材料加工方式的改變前提下,企業應按照附錄1中評估路徑并根據產品特點充分評估材料加工方法差異對產品性能的影響,

值得說明的是,醫療器械注冊人有義務獲得原材料組分及加工方式的改變,并充分評估其對終產品的影響,必要時可通過對原材料供應商的入廠檢查、化學分析等方式獲取。當發現原材料的某些性能指標發生改變,應及時與原材料生產企業進行確認,以確保最終醫療器械產品的穩定。

例如,硅橡膠植入物材料由雙組份加成硫化變更為熱硫化,該硫化方式的變化預期將對產品物理性能造成影響,針對不同產品選擇適用的物理性能項目進行研究,例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化,產品應考慮殼體扯斷伸長率、殼體拉伸永久形變、殼體抗撕裂性能、殼體耐磨性能、植入體抗沖擊性能、靜態破裂性能、疲勞性能等。該硫化方式的變化預期影響產品的化學性能,例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化,應考慮的化學性能項目包括干燥失重、微量元素、蒸發殘渣、酸堿度、紫外吸收、重金屬總量、D4與D5等小分子硅氧烷的殘留限量,針對加成硫化方式的還原物質項目不再要求,而針對熱硫化的過氧化物項目應進行測試。鑒于硫化方式的變化對產品理化性能影響較大,建議對產品的安全性及有效性開展規范的臨床評價。

TC4鈦合金塑性加工材在骨科植入領域得到廣泛應用,隨著技術的進步,部分由傳統鍛造加工方式制造的產品,如人工髖臼杯、定制型假體等,如采用增材制造技術可實現多孔與實體結構的結合,但加工方式的改變,會帶來產品彎曲疲勞性能的下降和金屬離子析出的風險,除進行相關力學性能驗證和生物學評價外,還需采用臨床評價的方式證明其安全有效性。

 

(四)其他相關變更

生產醫療器械用原材料除前述材料類型、材料組分的改變外,實際生產或審評過程中還會存在其他具體涉及原材料的改變形式,這些變化形式可能涉及以上三種變化情況,具體如下所示:

 

1.原材料供應商發生改變

出于生產的需要,對于同一種原材料,持證人常常會采用兩個或兩個以上的供應商供貨,或在產品獲批后對其材料供應商進行變更,以確保生產的穩定進行。但對于某些材料特別是對于高分子材料而言,不同供應商的同一種原材料的組分可能差異較大,甚至相同的高分子聚合物和添加劑組成及比例的不同、聚合物的加工方式、聚合度等的不同,也會對產品的性能產生較大的影響,因此,對高分子材料的供應商改變應區別對待。

 

對供應商的改變時,持證人首先需對新增供應商進行質量控制,并提供相關資料,除提供與供應商的外購協議(包括質量協議)、原材料質量控制標準、原材料檢測報告、原材料供應商資質證明等之外,如無法確定兩個供應商所用原材料的組分、含量、合成方式相同或者新供應商提供原料相關風險低于原供應商提供原料的情況下,一般還應提供的資料包括:對不同來源原材料制成的產品分別進行性能驗證/確認和風險評估(包括生物學評價),以確保兩種來源原材料制成的產品性能一致,且均符合安全有效性要求。必要時,還應進行臨床評價,具體可參照前述材料改變部分論述。

 

例如,骨科植入類產品所用金屬材料,如符合GB/T13810標準的TC4鈦合金塑性加工材,因已有成熟國標行標,生產企業在采購時,在保持符合的標準和原材料牌號不變的情況下,供應商A換為供應商B時,經過供應商評估的情況下,在滿足生產質量體系規范的情況下,更換原材料供應商。

 

骨科植入類產品所用PEEK材料,不同供應商提供的原材料雖然符合YY/T0660《外科植入物用聚醚醚酮PEEK聚合物的標準規范》標準,但標準中只規定了此類聚合物的基本要求,不同供應商、不同牌號的PEEK材料在理化參數及性能上存在差異,當企業更換供應商或材料牌號時,除通過實驗室研究及生物學評價說明其差異可接受外,還需要通過臨床評價的方式證明其安全有效性。

 

硅橡膠乳房植入體內容物凝膠的供應商發生變更,若變化前后的兩個供應商均有硅凝膠材料主文檔進行過備案,審評時可分別調取主文檔材料對硅凝膠材料的助劑使用情況、理化性能情況進行對比分析,初步掌握因供應商變化而造成的材料實質變化情況,確定風險點,進而進一步要求申請人有針對性的提供研究資料。

 

2.原材料牌號的改變

對于部分金屬材料來說,由于有國際上公認的牌號,所以改變供應商但不改變其牌號,對其產品性能影響不大,一般不需要額外的評估。但如果是牌號的改變,某些情況下是由于標準的升級而帶來的牌號改變,但其實際組分與原來完全相同,則可以認為其未發生變化。但如果牌號改變的同時伴隨著組分的改變,則需要根據具體的變更情形參考流程圖要求進行評價。

 

對于高分子材料而言,由于國際上沒有統一的牌號,都是由企業根據產品特點自定,因此原材料牌號的改變,企業一般需要根據改變的實際參考前述材料改變的評價路徑具體問題具體分析、評價。

 

3.表面改性處理

為提供醫療器械產品臨床使用效果,持證人常對原材料/終產品進行涂層處理,或者直接外購帶有涂層的原材料。但隨著技術的進步,企業有時需對原材料的涂層進行調整改變。

一般而言,由于涂層是與人體發生直接或間接接觸的部分,根據附錄1中評價要求,涂層的改變首先意味著需要進行生物學評價。同時,由于涂層本身即是為了提高產品的某方面的性能,如抗凝、潤滑等,那么涂層的改變還應考慮其性能的重新驗證。但是否需要進行臨床評價還應結合產品及相應風險具體考慮,此處不再贅述。

其他如原材料制備所用材料的來源改變、溶劑的改變、材料物理形態的改變、控制標準的改變(包括質量控制項目、控制要求和檢驗方法等)、原材料的包裝材料等涉及制造最終醫療器械所用材料的改變項目,均可參照上述評價過程進行。

 

五、討論

 

我國目前已實施材料主文檔備案制度,如原材料供應商已進行主文檔登記,當主文檔內容發生變化有可能對相關醫療器械產生影響時,主文檔所有者應在發生類似變化之前主動告知授權使用主文檔的醫療器械注冊人所有相關變化內容。告知的內容應盡可能詳盡,使得被授權企業可以合理評估主文檔的更新對所注冊的醫療器械產品安全有效性的影響,以便采取措施以滿足相關法規要求,必要時,按照相關程序進行注冊變更,但醫療器械持證人是醫療器械產品質量的責任方,雙方應告知的內容及要求應由主文檔所有者和持證人簽署的責任義務協議中規定,持證人不能因為主文檔所有者的原材料發生改變未進行主文檔更新而豁免其作為醫療器械第一責任人的主體責任。

 

另一方面,《醫療器械生產質量管理規范》第六章第三十七條規定:當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫療器械產品安全性、有效性時,應當評價因改動可能帶來的風險,必要時采取措施將風險降低到可接受水平,同時應當符合相關法規的要求。因此,當生產產品所用的材料發生可能影響產品安全性和有效性的改變時,不管是否觸發變更注冊或首次注冊,還是僅需要通過體系控制的材料改變,持證人首先要根據企業質量管理體系要求,開展風險評估并做好相關工作,并通過企業變更控制程序進行評審、驗證、確認、批準等工作,保證其質量管理體系的持續有效運行。然后還應根據法規要求評估是否需要進行變更注冊或首次注冊,如需經過審批,則應待審批完成后才能將這種材料變化融入實際生產中。

 

最后,風險管理應貫穿于醫療器械產品整個生命周期,變更后產品上市后也應繼續通過不良事件監測等手段對醫療器械風險信息進行收集、評價、干預、控制、預防,最大限度地控制醫療器械潛在的風險,才能保證醫療器械安全有效。

 

附錄1:無源醫療器械產品原材料改變評價流程(點擊下載)

 

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來源:中國器審

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