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粘沖為何發生:晶體機械性質和表面化學的作用機理

嘉峪檢測網        2019-09-04 10:26

粘沖是固體制劑開發過程中常見的問題之一,通過對乙酰舒泛粘沖行為的研究,揭示初始粘沖是由表面化學電位介導的電荷傳遞過程導致,并由于物料塑性在不斷壓片過程中逐漸變得嚴重。

 

 

1、緒論

 

粘沖(物料粘結在沖釘表面)是生產中常見的問題之一,輕微的粘沖會導致片劑表面粗糙與外觀光潔度較差,而嚴重的粘沖則會導致片劑表面產生明顯缺陷(坑洼不平、脫蓋等)。在生產過程中,一旦發生了粘沖,往往需要對所有的沖釘進行清洗才能繼續進行生產。此外,由于質檢環節的抽樣檢測并不能保證檢測出所有由粘沖所產生的不合格片劑,這就使得整個批次的產品質量都打上了問號。因此,對于連續生產作業來說,粘沖是極為麻煩的問題。

 

粘沖可以理解為多個因素之間的相互作用,這些因素包括API、輔料、設備(通過壓片參數如壓片速度、壓力進行影響)、沖釘表面材質、API的性質(粘結強度、塑性、粒徑)、特殊功能基團的暴露、處方組成(如潤滑劑型號、潤滑劑濃度、粘合劑型號)。現代研究顯示引起粘沖的主要因素是顆粒性質,根據報道,通過晶體工程獲得的布洛芬與布洛芬鈉二水合物顆粒,對不同涂層的沖釘顯示出不同的粘附性質,然而,并沒有報道對該現象從機械性質角度進行更進一步的解釋。

 

為了從分子級別理解粘沖行為發生的機制,采取了人工合成的甜味劑乙酰舒泛(Acs-H),由于其具有較高的粘性,并不能應用于片劑處方中作為掩味劑。因此,粘度較低的乙酰舒泛鉀(Acs-K)也就具有更廣的應用。通過對不同粒徑的乙酰舒泛和乙酰舒泛鉀的粘附行為進行研究,揭示了粘沖與晶體機械性能以及表面化學性質高度相關。在壓片過程中,表面含有大量負電功能基團的乙酰舒泛會與缺少電子的沖釘有更強的相互作用。此外,相較于脆性物料Acs-K,高塑性物料Acs-H更容易發生API-API粘結,使得粘沖越發嚴重。

 

總體來說,較強的粘附性質是包括特定功能基團暴露致使初始粘附、較大的塑性與粘結強度、以及與基質較低的相互作用強度三者的共同作用,最終引起了物料轉移到了沖釘上。

 

2、單晶性質研究

 

2.1 表觀機械性質研究

粘沖為何發生:晶體機械性質和表面化學的作用機理

 

Acs-H與Acs-K都具有細長的晶體結構,通過使用鉗子與針對單晶進行彎曲,可以對其機械性質進行定性評估。結果顯示,Acs-H能夠較為容易的彎曲而不會斷裂(圖2a),然而Acs-K在未觀測到明顯塑性形變的情況下發生了斷裂(圖2b),這意味著Acs-H是塑性物料,而Acs-K則是脆性物料。由于在每次壓縮過程中API會發生自發性聚集,因此高塑性的API會引起更嚴重的多層粘附,這也就是說塑性物料相較于脆性物料更容易引起粘沖。

 

2.2 納米壓痕實驗

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納米壓痕是對單晶性質進行定量表征的一種技術,通過測定加載、保持、卸載三個階段下位移-力之間的關系,可以更深入的探查物料性質。在加載階段,物料會發生彈性和塑性形變。通過對檢測器探頭施加恒定的加載或卸載力,物料會處于受恒定壓力的保持階段,在該階段中材料的粘彈性流動是其體積縮小的主要機制。而在卸載階段,彈性形變是形變的主要機制。

 

Acs-K具有比Acs-H更高的硬度(表1),事實上,Acs-K甚至在最大荷載力(14.7mN)下都不能推進1000nm(圖3),保持在最大壓力10s后,Acs-K僅僅前行了40nm。而對于Acs-H,達到最大位移1000nm所需的力顯著降低。根據位移-力之間的關系,可以發現Acs-K的彈性模量E與硬度H是Acs-H的3.5倍(表1),這也就是說Acs-H具有高塑性。

 

2.3 晶型結構比較

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Hirshfeld Surface是一種用于測定分子間距離的方法,該方法基于將范德華力的距離作為標準距離,小于范德華力被標記為紅色,大于范德華力則被標位藍色,最終可以繪制出基于di(表面至同一個分子中最近原子核的距離)為橫坐標與de(表面至其它分子原子核的最近距離)為縱坐標的指紋圖譜。

 

通過Hirshfeld Surface技術對Acs-H與Acs-K的晶型結構進行比較,可以解釋為什么Acs-K具有更高的硬度。總體上來說,Acs-K具有更短的原子間距離(紅色),也就是說Acs-K的分子間作用比Acs-H要強(Acs-H在H-H以及O-H上具有更短的接觸距離,但這種作用形式要比離子鍵弱的多)。由于Acs-K具有更短的分子間距離,這也就意味著Acs-K比Acs-H更容易進行分子堆疊,進而導致Acs-K具有更高的硬度,因此其塑性也就比Acs-H弱。

 

 

3、API粉末可壓性研究

 

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測定不同壓力下的片劑強度與孔隙率是表征顆粒性質的常用方法。其中孔隙率可以采用氦比重計進行測定(孔隙率ε=1-片劑密度ρ/真實密度ρt),抗張強度可以由片劑硬度與尺寸計算而來(抗張強度σ=2F/(π.D.h),F:片劑硬度(N),D:片劑直徑(mm),h:片劑厚度(mm))。此外,利用Heckel法,可以建立孔隙率e與壓力之間的關系,-lnε =K.P+A(P是壓力,A是經驗常數)。通過對100-300MPa壓力范圍進行線性分析可以獲得K值,基于最大荷載壓力Py=1/K的關系可以進一步獲得Py,而低的Py值意味著較高的塑性。

 

在壓力相同的情況下,Acs-H形成的片劑比Acs-K抗張強度更高(圖1a),孔隙率更低(圖1c),表明Acs-H晶體具有比Acs-K更強的粘結性質。從圖1b中可以發現,同樣孔隙率的情況下,Acs-H具有更高的抗張強度,這同樣意味著其粘結性質更強。通過繪制Heckel圖(圖1c)可以計算最大荷載壓力,Acs-H的最大荷載壓力(250±40Mpa)明顯比Acs-K(427±37Mpa)要低,證實了Acs-H具有更高的塑性。

 

根據所報道的研究,更高的API-API相互作用對多層粘附行為的發生具有促進作用,因此,Acs-H晶體的高粘結性質也就暗示了其會具有更嚴重粘沖傾向。

 

 

4、處方性質研究

 

4.1 處方粉末粘結強度表征

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以25%乙酰舒泛或乙酰舒泛鉀、74.75%微晶纖維素PH102、0.25%硬脂酸鎂制備了批量25g的處方,于料斗混合機中50rpm混合4min后,23℃/33%RH條件存放2天。

研究表明,更高的基質強度,也就是API與輔料之間具有更強的結合能力,能夠減少API粘附在沖釘表面的質量。雖然Acs-K本身具有較差的成片性以及粘結強度,但含有Acs-K的處方卻表現出了更好的成片性(圖5a),而更好的成片性使得Acs-K比Acs-H在表觀強度σ0上明顯要高(圖5b)。

 

基于粘結面積-粘結強度模型,片劑抗張強度的決定因素為由相互作用組分的粘結面積與粘結強度。在所制備的兩個處方中,總粘結面積由作為高塑性物料的微晶纖維素(74.75%)直接決定。事實上,兩個處方的Py值在數據上極為相似(表1),也就是說兩個處方具有類似的塑性。因此,Acs-K處方具有更高的表觀強度的原因是其具有更高的粘結強度,這與Acs-K單晶具有更高的E和H值結果一致,這也就導致了Acs-K具有更低的粘沖行為。

 

4.2 粒徑與壓力對粘沖質量的影響

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在不同的Acs-H與Acs-K粒徑下(d50分別為20μm與125-180μm),考察了壓縮次數對粘附質量的影響。在兩個粒徑條件下,Acs-H的粘附量幾乎一直是Acs-K的3-5倍(圖6)。同一個處方中,250Mpa條件比100Mpa粘附的質量更高(圖6)。低壓力條件下,高粘附行為可以被歸因于更高的API-沖釘粘附相互作用,這種相互作用的發生基于API-API以及API-輔料的粘結相互作用(低壓力條件下,片劑的強度較低,基質將API顆粒推離沖釘表面的能力更弱,換而言之,API-API以及API-輔料間的結合相互作用更低)。然而,隨著壓力的升高,Acs-K粘附增長較少,Acs-H的增長較多,表明Acs-H可能存在多層構建行為。

 

從第一次壓縮后,Acs-H比其鹽Acs-K在沖釘表面的粘附質量更高,也就是說Acs-H比Acs-K具有更高的粘沖性質。Acs-H更高的粘附性質與其具有更高的塑性以及粘結強度的結果一致(表1)。Acs-H/MCC具有較低的結合強度(Acs-H的處方具有更低的成片性以及可壓性,參見圖5與表1),也是導致其更高粘沖行為的原因。在100Mpa條件下,Acs-H的細顆粒比粗顆粒具有更低的粘沖性質,兩者之間具有顯著差異。這和抗張強度的結果是一致的,也就是Acs-H的細粉的抗張強度σ(1.85±0.05Mpa,n=3)要稍微高于大粒徑的Acs-H顆粒((1.6±0.07Mpa,n=3)。因此,小粒徑的Acs-H具有更高的API-輔料(Acs-H與微晶纖維素)結合強度以及更高的片劑基質強度,這導致了其粘附性能比大粒徑的低。

 

 

5、晶體表面化學與粘沖的初始發生

 

5.1 暴露面差異

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晶體的機械性質影響了粘沖的嚴重程度,而沖釘與API接觸面的表面化學性質對于剛開始形成粘沖的過程中至關重要。通過評估特殊功能基團在沖釘表面的暴露程度,可以對表面化學在粘沖過程中的角色進行評判。XRD數據顯示,Acs-H與Acs-K在壓縮后(單獨壓縮或者與MCC等輔料組成處方后壓縮)都表現出了一定的趨勢,Acs-H與沖釘表面接觸的主要是(103)微面,Acs-K為(100)微面。

 

5.2 暴露基團差異

 

粘沖為何發生:晶體機械性質和表面化學的作用機理

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在與沖釘接觸的晶體微面上,通過可以顯示表面元素組成的XPS(一種用于研究固體表面電子分布的技術)圖譜,證實了兩種化合物在表面的暴露基團存在差異。對于Acs-H,主要暴露基團是(103)微面上的極性部分(圖8a)。與之相對,Acs-K的(100)微面暴露的主要是疏水的甲基基團,而具有極性的-NH、C=O以及S=O都被埋藏在內部。

 

表2列出了片劑表面的元素分布,其中Acs-K片中碳元素有明顯增漲,表明當(100)微面形成片劑表面時,其表面暴露的主要是甲基基團。與理論值相比(理論百分比是10%),K離子的濃度有大幅降低,可以認為這是因為K離子在晶體微面一個分子長度以下,其很難被檢測到,也就是說鉀離子深深埋在微面的下層。同時,Acs-K的中較高濃度的氧元素分布,表明只有一個化學鍵與Acs的六元環中的C-O-S關聯(圖8b)。

 

對于Acs-H來說,由于表面上分子的傾斜排列,實驗測得的元素分布與理論值很接近,由于(103)微面是XRD所顯示的主要平面(圖7a),因此可認為不同的功能基團在(103)平面上近乎均勻的分布。此外,Acs-H中高濃度的氧原子分布揭示其主要來自于Acs-H中C-O-S與O=S=O兩種化學鍵,進而確認了在(103)微面上的分子傾斜架構(圖8a)。

 

5.3 電荷轉移導致的初始粘附發生

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由于壓縮過程中Acs-H與Acs-K表面功能基團的暴露存在差異,該差異可以用于從分子角度解釋粘沖性能的差異。有研究顯示,更高表面電位差(更多的凈電荷)以及更慢電位擴散速度的化合物會表現出更高的粘附性質,這也就是說,留住電荷的能力越高,粘附性能也就越高。利用ESP圖(一種基于不同原子間的電子濃度差異對分子表面的電位差進行定量描述的手段)對API與沖釘之間的電荷差異進行了檢測。由于Acs-H分子中,C=O基團具有最高的電子濃度,進而是S=O基團,再而是N-H基團。基于提供電子能力,它的ESP圖排序為N-H>S=O>C=O(圖9)。沖釘表面大多由以鐵作為主要成分(>95%)的鋼材鍛造而來,從ESP圖譜中(圖9b)中,可以發現鐵原子具有較弱的電負性。因此,在壓縮過程中會發生從C=O和S=O到沖釘表面的電荷轉移,這就會促進由靜電作用導致的初始Acs-H粘附行為的發生。

 

 

6、討論

 

對于制劑研發來說,粘沖并不是一個罕見的問題,由于小試開發與生產車間之間批量與設備的差異,到了生產放大過程發生嚴重粘沖的并不在少數。根據筆者經驗,某一項目當初使用上海天祥的壓片機時曾發生嚴重粘沖,但后來更換為菲特的壓片機后并未顯示粘沖行為,基于本文觀點,可能是兩者在沖釘材質介導的電荷傳遞行為上存在差異。同理,聚四氟乙烯用于沖釘表面鍍層能夠達到防止粘沖也可能是因為其具有較好的絕緣性。

 

除了電荷傳遞過程介導的初始粘附,物料本身的塑性能力也是引起粘沖的重要原因。與常識相反,增大原料的粒徑并不能減少粘沖,相反,由于小粒徑的原料與輔料的相互作用更強,其粘沖行為會趨向于減少。同時,塑性較好的物料更容易發生多層粘附行為。此外,對于容易發生粘沖的物料,采用更適合的物料增加API-基質的粘結強度也是不錯的方法。綜上,在制劑開發過程中,這些因素都應該在考慮的范圍內,并及時做好風險規避。

 

參考文獻:略

 

原文:

[1] Shubhajit Paul, Chenguang Wang, Kunlin Wang, Changquan Calvin Sun. Reduced punch sticking propensity of acesulfame by salt formation : role of crystal mechanical property and surface chemistry [J]. molecular pharmaceutics, 2019,16,2700-2707.

 

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來源:藥事縱橫

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